一、基本信息
概述：
视神经脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦称为Devic病。近来来，越来越多研究显示NMO临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累，因此，2015年国际NMO诊断小组对NMO的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）这一术语代替过去的NMO。
【资料图】
病因：
病因及发病机制尚不清楚。目前认为与特异性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）相关。该抗体的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。在中枢神经系统，AQP4的高分布区主要位于室管膜周围，包括延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、胼胝体、视神经等，以上均为脱髓鞘病灶的好发部位。
流行病学：
目前尚缺乏准确的流行病学数据。小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率全球各地区接近，为1/100000～5/100000，非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）更为易感。
二、疾病诊断
临床表现：
好发年龄5～50岁，中位发病年龄39岁。女性患病率明显高于男性，女:男比例为（9～11）:1。多急性/亚急性起病，临床表现包括6组核心症候群：
1.视神经炎；
2.急性脊髓炎；
3.极后区综合征；
4.急性脑干综合征；
5.症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD典型的间脑MRI病灶；
6.症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑部病变。
NMOSD为高复发、高致残性疾病，90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。
以下内容来源于2021年11月《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》
NMOSD有６组核心临床症候：ON、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征。
表1 NMOSD的临床与MRI影像特征
参考文献
中国免疫学会神经免疫分会,中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）,中国神经免疫学和神经病学杂志,2021年11月第28卷第6期.
辅助检查：
1.实验室检查
血清AQP4-IgG是一种特异性生物学标记物，具有诊断价值。推荐以细胞为基础的方法进行检测，血清标本优于脑脊液。我国患者血清AQP4-IgG诊断NMOSD的敏感性和特异性分别为84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治疗后血清AQP4-IgG可由阳性转为阴性，建议在疾病发作期和免疫抑制治疗开始前进行检测，以避免假阴性结果出现。对于血清AQP4-IgG阴性但临床高度提示NMOSD的患者应进行再次检测。脑脊液指标无特殊提示，细胞数正常或轻度增高，脑脊液蛋白正常或轻中度增高，寡克隆区带可阳性，但阳性率明显低于多发性硬化。
2.MRI
脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要位于颈髓和胸髓，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗，T2加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。与脊髓病变的长节段性相似，视神经病变也多为长节段。超过半数患者最初脑MRI检查正常，随病程进展，复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合MS的影像诊断标准。
3.视觉诱发电位
P100潜伏期显著延长，有的波幅降低或引不出波形。
4.OCT检查
多出现较为明显的视网膜神经纤维层变薄。
以下内容来源于2021年11月《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》
实验室检查：
1.AQP4－IgG
是具有高度特异性的诊断标志物，特异度高达90%，敏感度约70%。推荐使用基于细胞转染的免疫荧光技术或流式细胞技术进行血清检测。酶联免疫吸附试验较为敏感，但特异度有所降低，不推荐作为确立诊断的检测方法，但纵向监测抗体滴定度对疾病进展和治疗的评估有一定价值。
2. 脑脊液（CSF）
压力多数正常；急性期白细胞多大于10×106/L，约1/3患者大于50×106/L，少数病例可达500×106/L；可见中性粒细胞及嗜酸粒细胞增多。急性期生化：蛋白多明显增高，可大于1g/L，糖及氯化物多正常；约20％患者CSF特异性寡克隆区带（OCB）阳性，IgG明显增高。
3.MOG－IgG
MOG－IgG是 MOGAD的生物诊断标志物，几乎不与AQP4－IgG同时阳性，具有重要鉴别诊断价值。推荐采用CBA法对血清及CSFMOG－IgG进行检测。需要注意的是，一些疾病急性期可表现为一过性MOG－IgG阳性，需结合临床进行解读。
4.其他自身免疫抗体
约近50%AQP4－IgG阳性NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，常见有血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、甲状腺过氧化酶抗体（TPO）阳性等。
5.神经丝轻链（neurofilament light chain,NfL）
血清NfL作为神经元损伤的生物标记物可在多种疾病中被观察到。尽管其特异度不高，但在动态反映神经元损伤程度上被认为是较好的生物学指标，有利于观察疾病的进展及不可逆性损伤，可以作为NMOSD残障进展和治疗评价的生物学指标，同时需要综合如高血压、糖尿病、脑梗死等合并症因素的共同影响。
6.其他
其他NMOSD也可以表现为一些理化指标的异常：如高三酰甘油血症、肌酸激酶异常等。
视功能检查：
1. 视敏度
视力多明显下降，严重患者残留视力小于0.1，甚至全盲。
2.视野
可单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。
3.眼底
慢性病变多有视神经萎缩，表现为视乳头苍白。
4.视觉诱发电位（visual evoked potential,VEP）
多有明显异常，P100波幅降低及潜伏期延长，严重者诱发不出波形。
5.光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomo-graphy,OCT）
多见较明显的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer,RNFL）厚度变薄。
参考文献
中国免疫学会神经免疫分会,中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）,中国神经免疫学和神经病学杂志,2021年11月第28卷第6期.
诊断：
诊断需以客观病史、核心临床症候和影像特征为依据，在充分结合实验室检查（血清AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2015年国际NMO小组制定的NMOSD诊断标准（表81-1），但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO诊断标准同样适用（表81-2）。
*AQP4-IgG阴性的视神经脊髓炎谱系疾病或未能检测AQP4-IgG的视神经脊髓炎谱系疾病附加的MRI必要条件：
（1）急性视神经炎：要求脑MRI显示：1）正常或仅有非特异性白质改变，或者 2）视神经MRI显示T2高信号病灶或T1加权钆增强病灶延伸超过1/2视神经长度或病变涉及视交叉；
（2）急性脊髓炎：要求相关的髓内MRI病灶延伸≥3个连续的节段（LETM），或既往有急性脊髓炎病史患者局灶性脊髓萎缩≥3连续节段；
（3）最后区综合征：要求伴发延髓背侧和最后区病灶；
（4）急性脑干综合征：要求伴发室管膜周围的脑干病变。
以下内容来源于2021年11月《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》
NMOSD的诊断原则：以“病史＋核心临床症候＋影像特征＋生物标记物”为基本依据，以AQP4－IgG作为分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，此外还需排除其他疾病可能。
参考文献
中国免疫学会神经免疫分会,中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）,中国神经免疫学和神经病学杂志,2021年11月第28卷第6期.
产前诊断：/
鉴别诊断：
需要鉴别的疾病有：
1.其他中枢神经系统脱髓鞘病
多发性硬化（表81-3）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；
2.血管性疾病
缺血性视神经病、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；
3.感染性疾病
结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；
4.代谢中毒性疾病
中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等；
5.遗传性疾病
Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；
6.肿瘤及副肿瘤相关疾病
脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；
7.其他
颅底畸形、脊髓压迫症等。风湿免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞病、结节病、系统性血管炎等可与NMOSD伴发，亦需仔细鉴别。
以下内容来源于2021年11月《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）》
NMOSD的诊断及鉴别诊断至关重要，需要注意疾病的复杂性以及检测方法的局限性等因素影响。NMOSD患者首次发作或病程在某一阶段AQP4－IgG检测均可能为阴性。对于早期或临床及影像特征不典型的病例，应该充分完善实验室及其他相关检查，同时与可能疾病相鉴别，并进行动态随访，查找相关支持或排除证据。对合并其他自身抗体阳性患者，如自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis,AE），需结合临床综合评价哪一个是责任致病抗体，切忌唯抗体阳性诊断。
1.NMOSD需与下列疾病鉴别
（１）CNS炎性脱髓鞘病：MOGAD、MS、ADEM、TDLs等；
（２）系统性疾病：系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等；
（３）血管性疾病：缺血性视神经病、脑小血管病、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；
（４）感染性疾病：结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；
（５）代谢中毒性疾病：中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等；
（６）遗传性疾病：Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；
（７）肿瘤及副肿瘤相关疾病：脊髓胶质瘤、室管膜瘤、淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、脊髓副肿瘤综合征等；
（８）其他：颅底畸形、脊髓压迫症等。
2.NMOSD 与 MS 和 MOGAD 的鉴别诊断（见下表）
3.不支持NMOSD诊断的警示征（RedFlag）（见下表）
参考文献
中国免疫学会神经免疫分会,中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2021版）,中国神经免疫学和神经病学杂志,2021年11月第28卷第6期.
三、治疗方式
治疗：
1.特异性治疗，包括急性期治疗和缓解期治疗。
（1）急性期治疗
以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白，对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。
1）糖皮质类固醇激素
首选大剂量甲泼尼龙冲击并序贯口服激素治疗。推荐方法1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，后改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每日1次，酌情逐渐减量，激素减量过程要慢，每周减5mg，小剂量激素7.5～15mg/d长时间维持。
2）静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）
无血浆置换条件的患者，可使用静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）治疗，用量为0.4g/(kg·d)，静脉滴注，一般连续用5天为一个疗程。
3）血浆置换
对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3～5次，每次用血浆2～3L，多数置换1～2次后奏效。既往对激素治疗不敏感、有激素治疗禁忌或伴有严重脊髓侵袭的患者，血浆置换可作为首选治疗。
4）激素联合其他免疫抑制剂
在激素冲击治疗收效不佳时，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。
（2）缓解期治疗
以减少复发、延缓残疾进展为主要目标。一线治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等。二线治疗包括环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期静脉滴注免疫球蛋白也可能有预防复发的作用。 具体用法见表81-4。
2.综合治疗
对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教“与疾病共存”理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素D等。
3.并发症治疗
以缓解痛性痉挛、呃逆、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。
诊疗流程图：
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)治疗流程
参考文献：
[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.
[2] 中国免疫学会神经免疫分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2016.5,49:499-501.
[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.
[4] 徐雁,任海涛,李文涵等。不同基质的间接免疫荧光法同时检测血清和脑脊液水通道蛋白 4 抗体在视神经脊髓炎诊断中的应用. 中华神经科杂志,2014, 47(10): 676-679.
[5] 徐雁,王维治. 视神经脊髓炎谱系疾病 2015 新诊断标准解读. 中华神经科杂志,2016, 49:499-501.
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